Les inhibiteurs d'EGFR

Le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGF), appelé selon les nomenclatures EGFR, Erb-B1 ou HER, est impliqué de façon majeure dans l'oncogenèse de nombreux types de cancer d'origine épithéliale (sein, colon, poumon, ORL, pancréas, glioblastome, etc). C'est un récepteur à activité tyrosine kinase intrinsèque qui appartient à une famille de 4 récepteurs, HER1 à 4, capables de s'associer en homo- ou hétéro-dimère. En thérapeutique, 2 cibles principales ont conduit au développement des anti-EGFR et des anti-HER2 selon 2 stratégies : inhibiteurs de kinase à action intracellulaire ou anticorps monoclonaux à action extracellulaire.

Attention

HER2 est un oncogène surexprimé par amplification génique dans 10 à 20% des cancers du sein primitifs et dans 25% des cancers gastriques. C'est un facteur de mauvais pronostic. Seuls les patients surexprimant HER2 seront éligibles pour un traitement par anti-HER2. A l'inverse, le recours aux anti-EGFR ne dépend pas de son niveau d'expression mais parfois de l'existence de mutation.

Inhibiteurs de tyrosine kinase

Ces molécules provoquent une inhibition intracellulaire sélective de la tyrosine kinase du récepteur à l'EGF pour erlotinib et géfitinib, d'autant plus efficace que le récepteur est porteur de mutations activatrices (10% des cancers du poumon). Le lapatinib inhibe également le récepteur ErbB2 (HER2). L'afatinib, mis sur le marché plus récemment, inhibe à la fois EGFR, HER2 et HER4. En bloquant l'activité tyrosine kinase de ces récepteurs, la transduction du signal est suspendue inhibant ainsi la prolifération cellulaire.

Anticorps monoclonaux

On trouve actuellement sur le marché 2 anticorps anti-EGFR, le cetuximab et le panitumumab, le second se distinguant du premier par sa structure d'anticorps humaine. Ceci limite en théorie le risque de réaction d'hypersensibilité immédiate rencontrée lors de l'utilisation du cetuximab qui est un anticorps chimérique murin/humain. Ces 2 anticorps agissent comme des inhibiteurs compétitifs en se fixant au site de liaison de l'EGF.

Fondamental

Les protéines RAS sont des GTPase situées dans la voie de transmission des signaux de prolifération en aval du récepteur de l'EGF. Environ 50 % des cancers colorectaux portent une mutation activatrice des gènes RAS (majoritairement K-RAS mais aussi N-RAS) entraînant une activation constitutive de la voie de signalisation de l'EGFR indépendamment de l'activation de ce récepteur par son ligand. Il a été montré que cétuximab ou panitumumab sont inefficaces chez les patients porteurs de ce type de mutation et qu'ils ne peuvent donc en bénéficier.

Il existe également 2 anticorps anti-HER2, trastuzumab et pertuzumab. Trastuzumab est un anticorps qui se lie au sous-domaine IV de HER2 inhibant la transduction du signal. La fraction Fc de l'anticorps permet par ailleurs le recrutement d'effecteurs cellulaires du système immunitaire conduisant à la mort de type ADCC et à la phagocytose des cellules exprimant HER2. Pertuzumab en se liant sur un site différent s'oppose à l'hétéro-dimérisation de HER2 avec HER1 ou HER3 et à la prolifération cellulaire. Pertuzumab induit aussi une mort de type ADCC.

Attention

ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) est un mécanisme de défense au cours duquel les effecteurs cellulaires du système immunitaire, tels que les cellules NK (natural killer), les macrophages ou les neutrophiles, vont détruire par lyse les cellules dont les antigènes de surface ont lié un anticorps spécifique.

Tests compagnons :

- Surexpression de HER2 par immunohistochimie, confirmée par hybridation in-situ dans les cancers du sein et de l'estomac

- Recherche de mutations activatrices de l'EGFR dans les cancers bronchiques non à petites cellules

- Recherche du statut Ras (K-Ras, N-Ras) par PCR et séquençage dans les cancers colorectaux.

Indications

- Cancer colorectal K-Ras et N-Ras sauvage : cétuximab, panitumumab

- Cancer de la tête et du cou (ORL) : cétuximab

- Cancer bronchique non à petites cellules avec (géfitinib, erlotinib, afatinib) ou sans (erlotinib) mutation activatrice de l'EGFR

- Cancer du sein HER2+ : trastuzumab (± pertuzumab), lapatinib (association possible de trastuzumab avec lapatinib : action synergique)

- Cancer de l'estomac ou de la jonction oeso-gastrique HER2+ : trastuzumab

- Cancer du pancréas : erlotinib