Thérapies ciblées anti-cancéreuses

L'imatinib est le chef de file de cette classe qui comporte aujourd'hui 5 molécules. Ce sont des mimétiques de l'ATP qui se fixe à la tyrosine kinase soluble BCR-ABL. Cette protéine provient du réarrangement de l'oncogène Abelson (ABL), également appelé chromosome Philadelphie, correspondant à une translocation chromosomique ayant pour conséquence la juxtaposition des gènes BCR (breakpoint cluster region) et ABL et que l'on retrouve dans certaines leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et leucémies aigues lymphoblastiques (LAL). BRC-ABL présente une activité kinase accrue responsable d'une stimulation importante de la survie, de la prolifération et de la migration des cellules. Les inhibiteurs de BRC-ABL sont donc des inhibiteurs compétitifs puissants de l'activité tyrosine kinase de BCR-ABL qui s'oppose sélectivement à la prolifération des cellules porteuses de cette anomalie. Toutefois ils sont également capables d'inhiber l'activité d'autres kinases (voir Tableau 3 pour la liste complète) comme celle du PDGF-R (récepteurs du facteur de croissance dérivé des plaquettes) et de c-kit, oncogène codant pour le récepteur de SCF (stem cell factor). A noter que des mutations gain de fonction des gènes codant pour KIT et PDGFR sont retrouvées dans 80% des GIST (tumeur stromale gastro-intestinale). L'affinité du nilotinib et du dasatinib pour le site de liaison de l'ATP sur la protéine BCR-ABL étant supérieure, ils permettent de traiter des cancers résistants à l'imatinib. Certains de ces inhibiteurs présentent un intérêt en cas de résistance liée à la sur-activation de kinase SRC (Tableau 3) ou en cas de mutation de la kinase BRC-ABL.

Tests compagnons :

- recherche du chromosome Philadelphie par hybridation in situ ou RT-PCR ± recherche de mutations en cas de résistance au traitement, notamment la mutation T315I,

- recherche des réarrangements des gènes codant pour PDGF-R et c-Kit (+ détection en immunohistochimie de l'expression de KIT).

Indications :

- Leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie positif (Ph+) nouvellement diagnostiquée, en phase chronique (après échec de l'interféron), en phase accélérée ou en crise blastique, chez l'adulte et l'enfant : imatinib et en cas de résistance ou d'intolérance, dasatinib et nilotinib ; bosutinib si les 3 traitements précédents ne sont pas appropriés ; ponatinib en cas de mutation T315I ;

- Leucémie aiguë lymphoblastique (Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie, réfractaire ou en rechute en monothérapie, chez l'adulte : imatinib et en cas de résistance ou d'intolérance, dasatinib voire ponatinib si mutation T315I ;

- Syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs et hyper-éosinophiliques associés à des réarrangements du gène du PDGF-R, chez l'adulte : imatinib ;

- GIST Kit (CD 117) positives non résecables et/ou métastatiques, chez l'adulte : imatinib.

L'imatinib est généralement indiqué en 1e intention, les autres inhibiteurs de BCR-ABL étant souvent utilisés en cas d'intolérance ou de résistance à l'imatinib.